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Second volume faisant suite à La Poupée sanglante, La Machine à assassiner replonge l'Île-Saint-Louis dans la peur, au lendemain de l'exécution de Bénédict Masson, relieur d'art condamné pour avoir brûlé de jeunes femmes dans son poêle. Autour de la boutique close du vieil horloger Norbert, les rumeurs courent: un mystérieux pensionnaire, des visites nocturnes, des boîtes que l'on fait entrer, et la « demoiselle de l'horloger », Christine, au coeur de toutes les inquiétudes.
Peu à peu, le roman met face à face trois foyers d'angoisse: la famille Norbert (Christine et son neveu, le prosecteur Jacques Cotentin), le marquis de Coulteray - être « éternellement jeune » - et les suites inattendues du dossier Masson. La Science s'en mêle: tissus maintenus en vie dans un sérum, cerveaux conservés, nerfs humains baignés dans un liquide, expériences attribuées à l'Institut Rockefeller, et même l'action du radium. De ces travaux naît une créature mécanique et vivante: un automate, dont la « boîte crânienne » peut recevoir un cerveau. Gabriel devient la clef d'une nouvelle terreur.
De Pontoise à Melun, des ruelles de l'Île-Saint-Louis aux bureaux de la Sûreté générale et jusqu'à une séance à l'Institut, la piste se resserre. Articles de journaux, filatures, témoignages et affrontements rythment une chasse où l'épouvante rivalise avec la logique. Entre fantôme, tombe entrouverte, mécanique du meurtre et drame amoureux, Gaston Leroux conduit ses personnages vers un dénouement glaçant... jusqu'au dernier geste de Jacques Cotentin, qui « prend ses précautions ».
